含氟有机化合物由于具有更好的亲脂性、代谢稳定性等优点，广泛出现于各种医药、农药等生物活性分子中。据统计，约20%的现代药物和30%的农药中都含有氟原子，并且这个比例还在不断增加。因此，含氟分子的高效构建一直都是有机合成化学和药物化学的研究热点之一。其中，将有机分子中最常见的惰性C-H键进行直接选择性氟化取代反应是一种非常具有吸引力的氟化反应策略，其具有以下几个优点：首先，无需对C-H键进行预先官能化；其次，可以从根本上改变复杂含氟分子的逆合成切断策略；最后，由于氟原子体积小，氟原子直接取代氢原子可以在几乎不改变分子大小的情况下显著改变分子的性质，利于高效筛选活性分子。尽管如此，由于氟原子电负性强等特点，使得C-H键直接氟化反应困难重重。
许丹倩研究员团队长期致力于有机精细化学品绿色合成方法和工艺的开发。近年来，团队瞄准惰性C-H键直接氟化取代反应中的难点问题，另辟蹊径，开发了多个具有特色的高效选择性C-H键氟化反应体系并持续取得系列进展。
其中，针对C-H键氟化反应条件苛刻的难题，该团队发现硝酸根离子的加入有利于C-H键活化，并能促进C-F键选择性还原消除，在接近室温的温和条件下实现肟醚化合物芳基C(sp2)-H键或者烯基C(sp2)-H键的氟化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10330）。此外，通过分离含硝酸根的环钯中间体以及理论计算等机理研究（Chem. Commun. 2019, 55, 14458），该团队还揭示了硝酸根配体的作用机制。
随后，为解决醇类化合物不同C-H键的选择性氟化反应难题，团队利用环外导向（exo-directing）策略，通过调控导向辅基分别实现了芳基C(sp2)-H键和烷基C(sp3)-H键的高区域选择性C-H键氟化反应。其中所报道的一类新颖的基于简单丙酮酰胺骨架的双齿辅助基团可以很好地识别醇类底物中特定的烷基C(sp3)-H键并完成相应的氟化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14085）。
利用以上氟化反应策略，该团队在后续的研究中先后完成了多种基础化合物，如苯酚、苯甲酸、苯乙酸、苄醇、苯胺以及酮类化合物的选择性C(sp2)-H键或C(sp3)-H键氟化反应（ACS Catal. 2015, 5, 2846；Org. Lett. 2018, 20, 2445；Chem. Commun. 2021, 57, 4544；Chem. Commun. 2021, 57, 765），并且在复杂底物的后期（late-stage）引入氟原子中做出积极探索。截止目前，团队已经实现多个含氟医药分子以及农药分子（如吡氟草胺、安塞曲匹关键中间体、酮洛芬以及驱蛔素等）的合成以及氟化修饰。随着含氟分子在医药，农药以及材料等领域应用的不断增加，该团队开发的氟化反应方法有望为更多复杂含氟功能分子的高效合成提供新的途径。
相关工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后基金等项目的资助。
Figure Abstract
惰性C-H键选择性氟化反应
